Il y a 20 ans, la mère de Takeru avait ramené de l'étranger l'avant bras d'un démon, coupé il y a très longtemps. Son mari était à la tête d'un groupe de scientifiques chargés de recréer une Witchblade synthétique à partir de ce membre. Pour s'assurer que sa fille serait capable de porter l'arme, l'homme inocula à sa femme de l'ADN démon. L'enfant en question, Takeru, vit dans le temple bouddhiste de Shuumeiji, où sa grand-mère Senshuu prend soin d'elle. Sa mère est morte depuis, et son père a disparu. Suite à l'attaque du monastère par des démons, et malgré les interdits, Takeru se rend dans la pièce où était précieusement gardée la Main du Diable, et se retrouve malgré elle investie du pouvoir du Witchblade. Attaquée par Lady Fuura et surveillée par la NSWF, elle comprend que son père est encore en vie, et sert de pâture à la secte démoniaque qu'il a contribué à ressusciter. Le gouvernement américain, de mèche avec la NSWF, tente de mettre la main sur cette porteuse parfaite. Mais sous l'influence du Witchblade, Takeru a des moments de lucidité et demande à son ami Kou de tenir sa promesse : Celle de la tuer si elle devait se transformer en démon. Et le jeune homme lui tranche le bras droit. Depuis lors, Takeru est dans un état catatonique, et le Witchblade est officiellement perdue au fond du pacifique.

Kou est le fils de Akeno, un chasseur de démons, comme tous ses ancêtres. Son destin est de le devenir lui aussi. Pour cela, son père l'entraîne au Kendo de manière intensive. Emmené dans cette aventure bien malgré lui, il accepter d'aider Takeru dans son combat contre Lady Fuura, et lui jure de la tuer si le Witchblade venait à prendre le dessus sur elle. Malheureusement, il doit tenir parole...

Enfant de la lignée de démons que le père de Takeru a ramenée à la vie, Madame Fuura tente par tous les moyens de récupérer la main du démon dont a été tiré l'ADN si précieux. Elle envoie plusieurs de ses sbires, jusqu'à ce que son favori Gakura périsse lui aussi des mains de la porteuse du Witchblade. Elle ira jusqu'à arracher le cœur de Hougen pour faire souffrir Takeru, mais sans succès. Elle se laisse mourir dans un brasier lorsque Gakura, réduit à l'état de tronc, meurt dans ses bras.

Maître Hougen est en fait le propre père de Takeru, scientifique responsable des recherches sur la main du diable qui a été retrouvée dans un petit village japonais. Sans le moindre scrupule, il inocule de l'ADN démon à sa propre femme dans l'espoir qu'elle enfante une fille capable de porter le Witchblade. Depuis, la lignée ressuscitée de démons fait subir au père de Takeru les pires souffrances et se nourrissent de sa chair, supposée leur donner un certain pouvoir.

Akeno est le père de Kou. En tant qu'héritier des chasseurs de démons, il possède l'épée Oni Kiri Tou, qui a coupé le bras du démon il y a des siècles. Il la confie à son fils lorsqu'il tente de venir en aide à Takeru.

Kira est un démon à la solde de Madame Fuura, qui se cache sous les traits d'un beau jeune homme blond. Il fait preuve d'une cruauté sans limite lorsqu'il affronte Takeru, mais succombe malgré tout lors du combat qui se déroule à l'hôpital. Madame Fuura enverra donc Gakura pour le venger.

Second démon envoyé par Madame Fuura pour reprendre à Takeru la main du démon, Gakura est aussi son favori. Alors que Fuura lui avait confié une partie du précieux pouvoir de Maître Hougen, il finit lui aussi par succomber aux coups de Takeru, ce qui remplit sa maîtresse de tristesse et de haine. Elle n'aura de cesse de tuer celle qui lui a fait tant de mal.

Eric Mason occupe le prestigieux poste de secrétaire d'état américain à la défense. Avec l'aide de l'agent Sakuraï de la NSWF, il s'est investi personnellement dans la recherche de l'arme qui a été subtilisée aux américains vingt ans plus tôt. Il n'hésite pas à déclencher une guerre en envoyant dans les eaux territoriales du Japon trois de ses porte-avions. Son objectif caché n'est pas le Witchblade à proprement parler, mais Takeru, qui représente une porteuse parfaite, capable de transcender l'arme.

Officiellement, Sakuraï n'est qu'une simple bibliothécaire dans le lycée de Takeru. En fait, elle travaille pour la NSWF, qu'elle décrit comme le propriétaire légitime du Witchblade, et fournit des informations directement à Mason, le secrétaire d'état américain à la défense, afin de lui permettre de reprendre l'arme.

Note : On la reverra environ 20 ans plus tard, toujours à la solde de la NSWF, dans la série animée Witchblade produite par Gonzo en 2006.

Senshuu-Ni est une sœur du temple bouddhiste de Shuumeiji. Elle est surtout la grand-mère de Takeru. A la mort de ses parents, provoquée par la main du démon, elle a juré d'élever sa petite fille et de la protéger de la terrible arme que renferme une salle de son temple.

Ayaka est une gamine aux mœurs sexuels surprenant pour une jeune fille de son âge. C'est une collègue de classe de Kou et Takeru, qui aurait aimé obtenir par tous les moyens les faveurs du jeune homme.